Toxicidade Humana
Esquema representativo do mecanismo de toxicidade do diclofenac (adaptado de [1])
Toxicidade Hepática
Toxicidade Gastrointestinal
As complicações gastrointestinais estão entre os efeitos colaterais mais comuns e bem conhecidos do tratamento com AINEs e geralmente resultam da inibição da COX-1.
A COX-1 é expressa em todo o trato gastrointestinal e medeia a produção de prostaglandinas da mucosa, que conferem vários efeitos protetores. Por isso, a inibição desta enzima pode resultar numa suscetibilidade aumentada a danos na mucosa. Além disso, a COX-2 pode promover a cicatrização de lesões gástricas. No caso do diclofenac, está descrito que, por ser um inibidor mais específico para a COX-2, apresenta menos efeitos adversos gastrointestinais.
Ainda assim, existe sempre algum risco hemorrágico associado, bem como risco de aparecimento de úlceras e perfuração, uma vez que a função da COX-2 é suprimida e possui alguma ação inibitória sobre a COX-1. [5], [6]
Toxicidade Renal
O diclofenac é o AINE mais relatado por apresentar efeitos colaterais predominantemente relacionados com a lesão hepática do tipo hepatocelular (centrolobular), mista e colestática, que leva à insuficiência hepática. A toxicidade hepática do diclofenac em humanos é idiossincrática – só aparece em algumas pessoas e por esse motivo não a podemos prever – e, embora tenham sido propostos vários mecanismos para a lesão hepática induzida pelo diclofenac, o mecanismo responsável por esta lesão ainda não foi esclarecido.
Durante o dano hepático induzido pelo diclofenac, foi observada uma depleção celular rápida e dependente de concentração de ATP (precedendo a lesão celular evidente), sugerindo um papel importante das mitocôndrias nesse processo. Para além disso vários estudos mostraram que os metabolitos do diclofenac e os seus compostos podem causar disfunção mitocondrial dos hepatócitos levando a danos nos hepatócitos. [2]
Nos hepatócitos, o diclofenac é amplamente metabolizado por reações de fase I e fase II, de onde resultam vários metabolitos reativos capazes de inibir a síntese de ATP. Nos microssomas hepáticos humanos, através da metabolização do diclofenac pelo CYP2C9 – principal via metabólica oxidativa – há a formação de 4'-hidroxidiclofenac e ainda um metabolito da quinonaimina, sendo esta a principal responsável pela toxicidade hepática. [2],[3]
O diclofenac é metabolizado através de reações de acil glucuronidação, que podem também ser responsáveis por causar toxicidade hepática. O acilglucuronido formado liga-se covalentemente a proteínas, originando conjugados de proteínas que causam respostas imunológicas indesejadas, tais como hepatite imune. [4]
Metabolismo do diclofenac pelo CYP2C9 (adaptado de [3])
A expressão da COX em diferentes regiões do rim sugere que esta está envolvida em múltiplos papéis na regulação das funções fisiológicas renais. Os prostanoides mais abundantes no ambiente renal são a prostaglandina E2 e a prostaglandina I2, ambos produzidos pelas duas isoformas da COX. Como tal, o diclofenac, sendo inibidor da COX, é reconhecido como um medicamento com potencial nefrotóxico, levando a efeitos renais consideráveis, que vão desde a redução da perfusão e retenção de sódio a lesão renal aguda significativa associada à albuminúria e hematúria.
Para além disso, as prostaglandinas mantêm a taxa de filtração glomerular normal, pelo que a inibição da sua síntese pelo diclofenac leva a uma função renal anormal, ao declínio da pressão hidráulica glomerular e, em última análise, à insuficiência renal aguda.
O efeito direto da lesão renal induzida pelo diclofenac depende da sua atuação sobre mitocôndrias do rim, levando à produção de espécies reativas de oxigénio, causando lesões de DNA e apoptose. [5], [7]
Toxicidade Cardiovascular
A toxicidade cardiovascular dos AINEs, em especial dos inibidores com maior especificidade para a COX-2 - como é o caso do diclofenac - é bem relatada em muitos estudos e o tratamento com estes está associado a pressão arterial elevada, acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio.
O mecanismo para estes fenómenos não é totalmente conhecido, mas pensa-se que os AINE diminuem a excreção de aldosterona, por meio da inibição da glucuronidação da aldosterona e, portanto, podem aumentar o efeito antidiurético da aldosterona e levar à elevação da pressão arterial. Além disso, a inibição da COX2 pode perturbar as prostaglandinas com efeito cardíaco protetor, como a prostaglandina I2 e a prostaglandina H2. [8], [9], [10]
O uso dos AINEs em indivíduos com um risco cardiovascular (RCV) acrescido constitui uma grande preocupação para a saúde pública, dado a sua ampla utilização a uma escala global. Várias entidades reportaram que o RCV associado ao diclofenac é comparável ao risco associado aos inibidores seletivos da COX-2, tendo afirmado que este fármaco estava contra-indicado em indivíduos com isquemia cardíaca e que a indicação deste fármaco para indivíduos com fatores de RCV deveria ser seriamente ponderada. [12]
Indução de toxicidade hepática por conjugados de proteínas (adaptado de [4])
Para além disso, as quinona-iminas formadas possuem capacidade para reagir com a glutationa (GSH), levando à sua depleção. Assim, a redução dos níveis de GSH permite a ocorrência da conjugação das quinona-iminas com proteínas, DNA ou outros elementos celulares, com consequente morte celular. Este mecanismo pode dever-se tanto a uma baixa quantidade de GSH disponível para se conjugar com os metabolitos resultantes como a uma presença excessiva destes. [11]
Processo de indução da morte celular através das quinonaiminas (adaptado de [11])
Referências bibliográficas:
[1] Simon, J. P et al. (2017). Natural remedies for non‐steroidal anti‐inflammatory drug‐induced toxicity. Journal of Applied Toxicology, 37(1), 71-83.
[2] Ramachandran et al. (2018). Mitochondrial dysfunction as a mechanism of drug-induced hepatotoxicity: current understanding and future perspectives. Journal of clinical and translational research, 4(1).
[3] Ramesh et al. (2019). Formation of a Toxic Quinoneimine Metabolite from Diclofenac: A Quantum Chemical Study. Drug metabolism letters, 13(1), 64-76.
[4] Timbrell, J. A (2008), Principles of biochemical toxicology, 4th edition, CRC Press
[5] Brune et al. (2015). New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. Journal of pain research, 8, 105.
[6] Cooper et al. (2019). Safety of Oral Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Osteoarthritis: What Does the Literature Say?. Drugs & Aging, 36(1), 15-24.
[7] Ng et al. (2006). Action of diclofenac on kidney mitochondria and cells. Biochemical and biophysical research communications, 348(2), 494-500.
[8] Fanelli et al. (2017). Cardiovascular and cerebrovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase 2 inhibitors: latest evidence and clinical implications. Therapeutic advances in drug safety, 8(6), 173-182.
[9] Knights et al. (2009). Aldosterone glucuronidation by human liver and kidney microsomes and recombinant UDP‐glucuronosyltransferases: Inhibition by NSAIDs. British journal of clinical pharmacology, 68(3), 402-412.
[10] Struthmann et al. (2009). Prothrombotic effects of diclofenac on arteriolar platelet activation and thrombosis in vivo. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 7(10), 1727-1735.
[11] Tang, W. (2003), The metabolism of diclofenac – enzymology and toxicology perspectives. Current Drug Metabolism, 4:319-329
[12] Kristensen et al. (2019). Nonaspirin Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Use in the Nordic Countries from a Cardiovascular Risk Perspective, 2000–2016: A Drug Utilization Study. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 39(2), 150-160.