Metabolização
O metabolismo do diclofenac ocorre, principalmente, através de reações de hidroxilação e acil-glucuronidação. A reação de hidroxilação é catalisada pelo citocromo P450, mais especificamente pelas enzimas CYP2C9 e CYP3A4, originando 4´- hidroxidiclofenac (principal metabolito) e 5-hidroxidiclofenac, respetivamente. A reação de acil-glucuronidação é catalisada pela uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferase (UGT2B7), obtendo-se o glucuronido do diclofenac que, posteriormente, sofre hidroxilação por ação da CYP2C8.
Em seguida, ocorre a eliminação na bílis, fezes e urina do glucuronido do 4´-hidroxidiclofenac e do 5- hidroxidiclofenac.
Metabolismo do diclofenac (adaptado de [2])
Estudos demonstraram que tanto a UGT2B7 como a CYP2C8, por serem enzimas com elevado polimorfismo genético, estão associadas a uma maior suscetibilidade hepatotóxica. Os indivíduos portadores das variantes alélicas dos genes codificadores destas enzimas estão mais predispostos para a formação e acumulação de metabolitos deste fármaco. O aumento destes metabolitos altamente reativos gera grandes quantidades de conjugados de proteínas que, por sua vez, geram uma hepatotoxicidade considerável. [3]
Referências bibliográficas:
[1] Infomed - Resumo das características do medicamento Voltaren supositórios. Disponível em: http://app7.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=9292&tipo_doc=rcm (acedido a 22/05/2019)
[2] Tang, W. (2003). The metabolism of diclofenac-enzymology and toxicology perspectives. Current drug metabolism, 4(4), 319-329
[3] Daly, Ann K., et al. "Genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatotoxicity: contribution of UGT2B7, CYP2C8, and ABCC2 genotypes." Gastroenterology 132.1 (2007): 272-281